Pierwsze chrześcijańskie budowle sakralne miały istnieć na miejscu, gdzie obecnie wznosi się Sobór Mądrości Bożej, już w czasach panowania św. Olgi (945–947). Obecną świątynię zaczęto budować za panowania Włodzimierza I Wielkiego, 4 listopada 1011 w stylu bizantyjskim. Do XIII wieku była najważniejszą cerkwią miasta, pełniła funkcje katedry biskupiej, w tym metropolitalnej. Po najeździe Tatarów w 1240 roku została zrujnowana i opuszczona. W XVI wieku była już poważnie uszkodzona (nie posiadała dachów i kopuł).
W latach 1637–1638 z inicjatywy metropolity Piotra Mohyły cerkiew została odbudowana w stylu barokowym wg planów i udziale włoskiego architekta Octaviano Manciniego. Dodano wtedy zbudowane od fundamentów cztery apsydiole rozmieszczone po bokach sanktuarium oraz wzniesiono attyki. Cerkiew została poważnie zniszczona przez pożar w 1697 r. Dzisiejszy kształt budynku pochodzi w większości z czasów rządów Iwana Mazepy z lat 1699–1709. W XVIII wieku zbudowano dzwonnicę, bramę Zborowskiego, piekarnię, dom metropolity, bursę i inne zabudowania.
W 1882 zburzono od strony zachodniej ganek z czasów Iwana Mazepy, zastępując go stylizacją neobizantyjską.
W 1921 w soborze wszechukraiński sobór wyświęcił protoprezbitera Wasyla Lypkiwśkoho na Metropolitę kijowskiego i całej Ukrainy, głowę nowo utworzonego niekanonicznego Ukraińskiego Autokefalicznego Kościoła Prawosławnego. Tego samego roku Narodowa Akademia Nauk Ukrainy utworzyła Komisję ds. cerkwi Mądrości Bożej, w celu ratowania soboru przed zniszczeniem przez władze, w ramach regularnej akcji ateizacji ZSRR. W 1934 w ramach akcji zamykania i burzenia świątyń w stolicy Ukrainy, cały zespół klasztorny Mądrości Bożej, razem z drugim głównym monasterem miasta, ławrą Peczerską, zamieniono w muzeum. Rząd komunistyczny zakazał sprawowania liturgii w soborze. Zabrano złote i srebrne przedmioty liturgiczne, carskie wrota, ikony, kadzielnice, świeczniki, szaty i księgi liturgiczne. Pozłocony ikonostas, po zdarciu złota, spalono. We wrześniu 1941, według świadectw byłego dyrektora sofijskiego muzeum, Oleksego Powstenki, władze próbowały zaminować sobór i wysadzić go w powietrze. Nie zdążyli zrobić tego przed przyjściem wojsk niemieckich. Saperzy niemieccy oczyścili obiekt. W 1943 podczas niemieckiej okupacji Kijowa rozgrabiono eksponaty soboru-muzeum, część cennych ikon i archiwum fotograficznego wywieziono do Niemiec. Późniejsza propaganda starannie otaczała milczeniem niszczycielskie działania władzy sowieckiej.
Aktualnie na jej terenie znajduje się muzeum, a o jej przejęcie starał się Ukraiński Kościół Prawosławny Patriarchatu Kijowskiego.
15 grudnia 2018 r. w soborze Mądrości Bożej odbył się sobór zjednoczeniowy, na którym utworzono Kościół Prawosławny Ukrainy; również tam 3 lutego 2019 r. miała miejsce intronizacja pierwszego zwierzchnika tego Kościoła – metropolity Epifaniusza (Dumenki).